Hogyan takaríthatnak meg a digitális ikrek időt, pénzt és életeket a vényköteles gyógyszerek fejlesztésével

A digitális ikrek egy löketet adnak a költséges, kudarcra hajlamos gyógyszergyártási folyamatnak. A hatalmas adatszükségletek és etikai problémák azonban azt jelentik, hogy időbe telik a személyre szabott orvoslás álmának megvalósítása.

Az ipar sok éven át egyszerűsítette a technológiai termékek, például a sugárhajtóművek karbantartását azáltal, hogy a számítógépen létrehozta az objektum szimulált változatát, amelyet digitális ikerként ismernek.

A digitális ikergépen szimulált műveletek futtatásával a mérnökök olyan bravúrokat érhetnek el, amelyek a valós világban nem lennének lehetségesek, például tesztelhetik, milyen körülmények okozhatják a motor meghibásodását, és mennyi időbe telhet a hiba bekövetkezése. Az ötlet az, hogy megjósoljuk ezeket a feltételeket, és elkerüljük őket.

Évek óta folynak erőfeszítések annak érdekében, hogy a digitális ikrek gondolatát az élettudományokba is bemutassák.

A digitális iker szimulálhatja a számítógépen egy szerv, például tüdő, szív vagy agy szerkezetét; a sejt azon területei, ahol a gyógyszerek meg tudnak kötődni a betegség kezelésére; vagy a klinikai vizsgálatban részt vevő páciens teljes egészségi állapota.

A szimulált objektumok fejlődése nyomon követhető az idő múlásával, hogy előre jelezhető legyen a szervi elégtelenség, a gyógyszer életképessége vagy a betegek kimenetele.

A "digitális ikrek az egészségért" néven ismert szélesebb jelenség részeként a digitális ikrek alkalmazása a gyógyszerfejlesztés előmozdítására a technológia egyik legígéretesebb felhasználási módja. Bár még koraiak, a startupoktól és a gyógyszergyártó cégektől származó adatok azt sugallják, hogy a digitális ikerszimuláció felgyorsíthatja a gyógyszerfejlesztést és csökkentheti a költségeket, így egyértelmű életmentő és gazdasági ösztönzőt jelent.

Az Unlearn AI, a gyógyszerfejlesztés digitális ikertestvéreinek felépítésének reménysége szerint a végső eredmény a személyre szabott orvoslás, minden egyén biológiájához szabott gyógyszerek lesznek.

"A digitális ikrek jelentik az orvostudomány jövőjét" - mondta Charles Fisher, a hét éves AI startup Unlearn AI alapítója és vezérigazgatója a ZDNET-nek adott interjújában. "Alapvetően a teljes orvosi rendszerünket helyettesítik; alapvetően az orvostudományt prediktív tudománnyá változtatja, kísérleteket hajt végre, és optimalizálja a betegek kezelését."

Sean McClain, az Absci alapítója és vezérigazgatója, amely a digitális ikreket és a generatív mesterséges intelligenciát kombináló új terápiákat talál, hasonlóképpen bizakodó az új gyógyszerek jóváhagyási idejének lerövidítése, a sikerességi arány növelése és a költségek csökkentése miatt. "Te mindezt megteszed, és elkezded a személyre szabott orvoslást."

A digitális ikrek alkalmazási köre az egészségügyben.

Új korszak a gyógyszerfejlesztésben

Mindenesetre a gyógyszerfejlesztést felül kell vizsgálni. Az új gyógyszerek létrehozása, vagy akár a régiek újrahasznosítása óriási költségekkel jár. Egy új gyógyszer kifejlesztése átlagosan 10 évig tart, az alapvető kémiától a klinikai vizsgálatokon át a hatósági jóváhagyásig. Csaknem 3 milliárd dollárba kerülhet, és a legtöbb új gyógyszerjelölt sikertelensége 96%.

Noha nagy szükség van rá, a digitális iker-erõfeszítések egyre nagyobb lendületet kapnak a mesterséges intelligencia, különösen a generatív mesterséges intelligencia által kínált egyre nagyobb lehetõségek miatt.

A digitális ikreknek hatalmas adatigényük van rendkívül részletes szimulációikhoz. A Generative AI bizonyítottan képes ilyen információhegyek fogyasztására és modellezésére új eszközt nyújtott az egyre kifinomultabb szimulációk felépítéséhez.

A termékfejlesztésen túl

A digitális ikrek fogalma csaknem 20 évvel ezelőtt körvonalazódott a termékfejlesztés, pontosabban a "termékéletciklus-menedzsment" területén. A lendület a jobb termékek készítése volt.

Eredetileg csak a szóban forgó eszköz digitális másolata volt, egy avatarhoz hasonló szimuláció a számítógépen. Az évek során a digitális iker valami statikusból dinamikussá fejlődött, egyfajta visszacsatolási hurok formájában frissült és javított új adatokkal.

Az egészséget szolgáló digitális ikrek egy visszacsatolási hurkot foglalnak magukban a való világban, a bal oldalon lévő dolgok és a számítógépen szimulált dolgok között.

Egy ilyen replika számos módon alkalmazható az egészségre. Nincs egyetlen digitális iker, de az ikertestvérek különböző formákat ölthetnek, attól függően, hogy mit reprodukálnak vagy modelleznek.

Egy digitális iker például képes szimulálni a kórházi folyamatokat az erőforrás-kihasználás előrejelzésére. 2020-ban az Oregoni Egészségügyi és Tudományos Egyetem tudósai egy ilyen alkalmazást vizsgáltak, hogy előre jelezzék a lélegeztetőgépek használatát a COVID-19 világjárvány idején.

Frank Emmert-Streib, a finn Tamperei Egyetem kutatója szigorú, elméleti definíciót kínál a digitális ikrek fogalmára.

A digitális ikrek a test egyes szerveit is szimulálhatják, hogy előre jelezzék a szervi elégtelenséget vagy a betegség progresszióját, ahogy ez a New York-i Mount Sinai Kórház Icahn School of Medicine projektjénél az Élő Agy projekt esetében is történik.

A digitális ikerpár azonban az elmúlt években az új gyógyszerek feltárásában mutatkozott a legígéretesebbnek. A Visiongain piackutató cég becslése szerint idén valamivel több mint 300 millió dollárra rúg a gyógyszerfelfedezés és -fejlesztés digitális ikereken keresztül történő felgyorsítására szolgáló eszközök piaca, és a következő évtizedben éves szinten 31,3%-os növekedés várható.

A digitális ikreket a mesterséges intelligencia alkalmazása erősíti, ami segítheti a szimulációk készítését. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által tavaly kiadott fehér könyv a digitális ikreket a mesterséges intelligencia alkalmazásaként keretezte.

„A betegek digitális vagy számítógépes „ikerpárja” felhasználható egy orvosi beavatkozás modellezésére és biofeedback biztosítására, mielőtt a betegek megkapnák a beavatkozást” - írta a lapban Patrizia Cavazzoni, az FDA Gyógyszerértékelő és Kutatóközpontjának igazgatója.

Cavazzoni szerint a mesterséges intelligencia alkalmazása a digitális ikreknél "segíthet biztonságos, hatékony és jó minőségű kezeléseket gyorsabban eljuttatni a betegekhez".

Az új nedves labor

A McClain's Absci megpróbálja megújítani a gyógyszerfejlesztés első részét, ahol a gyógyszerek felfedezése történik. A vállalat mesterséges intelligencia által vezérelt szoftvereszközei saját nedves laborral kombinálva a laboratóriumi eljárások virtuális újrafeltalálását jelentik.

"Képesek leszünk csökkenteni az új gyógyszerek jóváhagyásához szükséges időt, növelni a sikerek arányát, és végső soron csökkenteni a költségeket" - mondja Sean McClain, az Absci vezérigazgatója, amely új terápiákat keres digitális ikrekkel és ikrekkel. gen AI.

A digitális iker ebben az esetben egy fehérje szerkezetének szimulálásából áll, hogy megvizsgálja, mi történik, ha szelektíven megváltoztatjuk az aminosav-bázisokat.

Bizonyos értelemben az Absci sajátos digitális ikertestvéreket készít valós molekulákból. A látásmód azonban sokkal tágabb: a személyre szabott orvoslás.

"Lehet mintát venni a betegtől, egy mesterséges intelligencia képes megjósolni, hogy milyen célt kell elérnie az adott betegnek, az adott betegségnek, majd meg tudna tervezni egy antitestet a kezelésére" - mondta.

Manapság a vállalat generatív mesterséges intelligencia segítségével "a semmiből megjósolja azokat az antitesteket, amelyek képesek kötődni a kívánt célponthoz" - magyarázta.

Márciusban az Absci új antitestek kifejlesztéséről számolt be az úgynevezett „humán epidermális növekedési faktor receptor 2” vagy HER2 ellen, amely egy emberi onkogén, amelyet az emlőrák bizonyos formáihoz kapcsoltak.

Az AI-modell nem kapott adatokat a létező, sikeres HER2 elleni antitestekről, és nem kaptak egyértelmű információt arról, hogyan lehet sikeresen kapcsolódni a HER2-hez, vagy "kötődni" ahhoz.

McClain áttörésnek nevezte. Hagyományosan a nedves laboratóriumban dolgozó tudósok egy állat immunrendszerét használták fel antitest előállítására. A generatív mesterséges intelligencia segítségével az antitest számítógépes modellként hozható létre.

"Ebből a paradigmából, hogy tűt keresünk a szénakazalban, eljutottunk a tű létrehozásához" - mondta.

Az Absci vezető gyógyszerjelöltje, az ABS-101, az irritábilis bélbetegség kezelésére szolgál. A generatív mesterséges intelligencia felhasználásával kifejlesztett új antitest az immunsejtekben a TL1A fehérjéhez kötődik, amelynek túlzott expresszióját számos gyulladásos autoimmun betegséghez kötik. Az antitestet a semmiből fejlesztették ki mindössze 14 hónap alatt, és kevesebb mint 5 millió dollárba került.

"Kezdjük látni, hogy ezek a mesterséges intelligencia által generált antitestek és kis molekulák bejutnak a klinikára" - mondta McClain.

Egy másik metaforával élve, ha a tervezett antitest egy zár kulcsa, akkor maga a zár - az antigén azon része, amelyhez az antitestnek meg kell tapadnia - rejtély marad.

Az Absci antitestek szimulációs folyamata egy genetikai mesterséges intelligencia neurális hálóját veti alá valós adatoknak, átalakítja azt egy új antitest-tervezéssé, majd a tervet nedves labortesztnek veti alá. A folyamat iteratív módon folytatódhat a valós világ és a szimuláció közötti párbeszédben.

McClain szerint a következő három-öt évben a cél az, hogy "valójában elkezdjük megjósolni, hol kell egy antitestnek kötődnie egy célponthoz, hogy megadja nekünk a kívánt biológiai választ - hogy elkezdjük előre jelezni a biológiát".

Ehhez több biológiai adatra lesz szükség, és ezeket az adatokat a digitális ikertestvérbe kell betáplálni, hogy mind a zár, mind a kulcs képét felülvizsgálják és javítsák.

A klinikai vizsgálatok egyszerűsítése

Ellentétben az Absci folyamat elején, a digitális ikrek emberi résztvevők szimulálásával egészítik ki a klinikai vizsgálati folyamatot.

Ahogy az FDA fehér könyve keretezi a kérdést, „az AI/ML felhasználható az egyed in silico reprezentációinak vagy másolatainak elkészítésére, amelyek idővel dinamikusan tükrözik a molekuláris és fiziológiai állapotot.

"Összehasonlítva egy klinikai vizsgálat résztvevőjével, aki vizsgálati kezelésben részesült, a digitális iker potenciálisan átfogó, longitudinális és számítási úton generált klinikai feljegyzést nyújthat, amely leírja, mi történhetett az adott résztvevővel, ha placebót kapott."

Ennek érdekében a Bayer gyógyszeróriás szimulációkat alkalmazott, hogy „megjósolja a vércukorszintet, amely sikeresen befolyásolta az inzulin adagolását”. A Bayer digitális ikreket fejlesztett ki a kontrollcsoportok vagy a placebót szedők szimulálására, amelyek állításuk szerint helyettesíthetik az emberek kontrollként való használatát.

"Ha meg tudnánk jósolni, hogyan reagálhat a páciens, akkor kontrollcsoportok nélkül is végezhetnénk klinikai vizsgálatokat" - mondja Charles Fisher, a hét éves, Unlearn AI induló mesterségesintelligencia-vállalkozás alapítója és vezérigazgatója.

Ezek az induló erőfeszítések új próbaeszközökhöz vezetnek.

A Bayer kiadott egy nyílt forráskódú szoftverprojektet az ilyen típusú szimulációk előmozdítására, az Open Systems Pharmacology néven. A vállalat partnerséget kötött a kanadai torontói Altis Labs vállalkozással is, amely kifejezetten mesterséges intelligencia-próbaszimulációk alkalmazására szabott szoftvereket fejleszt. Bayer megjegyezte, hogy az ilyen alkotások korlátozottak, de hiányoznak a "robusztus" adatok, amelyekre a digitális ikrek kialakulását alapozhatnák. Egy másik korlátozás az, hogy nincs olyan szabvány, amely alapján a szabályozók elfogadhatják az ilyen szimulációk eredményeit.

A Starutp Unlearn AI a mély tanulási AI formáit használja, hogy a betegek adataiból extrapoláljon, hogy előre jelezze az idő múlásával bekövetkező eredményeket, és azt, hogy ezek hogyan változhatnak a beavatkozásokkal. Más szóval ez a kábítószer-próba szimulációja.

Az Unlearn AI 2019-es Alzheimer-kór vizsgálata 1909 olyan beteg esetében modellezte a valószínű kimeneteleket, akikről 18 hónapon keresztül gyűjtöttek kognitív adatokat a Coalition Against Major Diseases adatbázisból.

Az Unlearn AI neurális hálózata, amely az adatokon edzett, képes volt "előre jelezni a páciens jövőbeli állapotát", abban az értelemben, hogy képes kivenni a 18 hónapos adatok egy részét, és megjósolni, hogy milyen sok tényező, például a páciens felidézőképességében bekövetkező változások. szavak, eltolódnak.

A Clinical Translational Science folyóiratban ebben a hónapban közzétett álláspontjukban az Unlearn kutatói azt mondták, hogy „A mesterséges intelligencia által generált DT-k [digitális ikrek] segíthetnek enyhíteni a klinikai vizsgálatok során felmerülő számos problémát, például a túlzott költséget és a hosszadalmas kísérletezési folyamatot. és magas a meghibásodási arány."

Az egyik megközelítés a korábbi klinikai vizsgálatok adatainak felhasználása, hogy "valószínűségi előrejelzést készítsenek" arról, hogy egy új vizsgálatban résztvevő hogyan reagál a kezelésre. Ez viszont "sokféle módon felhasználható a klinikai vizsgálatok tervezésének optimalizálására". Egy digitális iker például meggyőzheti a szabályozó hatóságokat, hogy egy kisebb kontrollcsoportot engedélyezzenek egy kísérletben, ami csökkenti a résztvevők összegyűjtéséhez szükséges időt és költséget.

A vállalat 130 millió dolláros kockázati tőke támogatást kapott, hogy az ilyen páciensmodelleket klinikai körülmények közé vigye. Az Unlearn jelenleg klinikai kísérletekben vesz részt olyan felekkel, akiket Fisher nem tudott megnevezni. Ezeknek a kísérleteknek még nincs eredményéről beszámolni.

"Ha meg tudnánk jósolni, hogyan reagálhat a páciens, akkor kontrollcsoportok nélkül is képes lenne a CT-re" - mondta. Ha nulla emberi ellenőrzést alkalmaznánk, és ezáltal csökkenne a toborzandó személyek száma, ez „rendkívül sok időt és pénzt takarítana meg, és drámai módon felgyorsítaná az orvosi innovációt”.

A betegek számára is előnyös lenne, mert mindannyian a vizsgált terápiát kapnák, nem pedig néhányan placebót. "Ezért a betegek elsősorban azért vesznek részt, hogy hozzáférjenek" - mondta.

Fisher előrejelzése szerint a klinikai vizsgálatokban idővel fokozatosan kevesebb kontrollcsoport vesz részt.

"Ma már képesek vagyunk a kontrollcsoport normál méretének 25%-ról 50%-ára csökkenteni", ami négy-hat hónapos lemaradást jelenthet a vizsgálat tipikus beiratkozási idejétől. Sok függ az adott indikációtól és a terápiától. kísérletekben tesztelik - mondta.

Az Unlearn által létrehozott modellek matematikai bizonyosságot adnak a vállalatnak, mondta Fisher, hogy meg tudja jósolni, milyen vezérlésre van szükség egy próba során.

Hasonlóképpen ritka betegségek vagy gyermekkori esetek esetén a digitális ikrek segíthetnek, ha nehéz elegendő résztvevőt összegyűjteni. Az Unlearn AI a korábbi kontrolladatokat kívánja felhasználni a kisebb kísérletek mintanagyságának növelésére.

A vállalat azon dolgozik, hogy kifinomultabb digitális ikreket fejlesszen ki generatív mesterséges intelligencia segítségével. Májusban egy nyomtatás előtti kutatási jelentésben leírta a Digital Twin Generator elnevezésű gyárat, amely egyfajta gyár a kísérletben résztvevők digitális ikertestvéreinek előállítására.

Az AI-modellt 13 különböző betegség javallatra vonatkozó adatok alapján képezték ki három különböző terápiás területről, beleértve a neurodegeneratív állapotokat, például az Alzheimer-kórt, az immunológiai betegségeket, például a rheumatoid arthritist és az általános egészségügyi problémákat, például a magas vérnyomást.

A modell számos adatot képes befogadni és tanulni, beleértve a befejezett klinikai vizsgálatokat, megfigyelési tanulmányokat és 156 klinikai vizsgálatból és 33 megfigyeléses vizsgálatból összegyűjtött regisztereket, amelyek összesen 400 000 beteget és több mint 3,8 millió beteglátogatást jelentenek.

Az Unlearn AI digitális ikergenerátora olyan mesterséges intelligencia-modelleket állíthat elő, amelyek előrejelzik a betegek kimenetelét, amelyeket aztán a valós klinikai vizsgálatok tervezésének finomításához használnak fel.

Akárcsak az Absci esetében, a végső cél az, hogy finomabb betegadatokat használjunk a személyre szabott orvoslás eléréséhez. Ez, ahogy Fisher fogalmazott, az orvostudományt egy többnyire matematikai optimalizálási problémává változtatná.

"Hosszú távon nagy hangsúlyt fektetünk a kutatás-fejlesztési szempontokra, amelyek lehetővé teszik, hogy a klinikai vizsgálatokból ezekre a nagyobb területekre lépjenek át" - mondta Fisher. "Ehhez át kell térnünk a betegségek általánosabb modelljére, egy általánosabb digitális ikerre."

Az "általánosabb" digitális iker az egészség tágabb "alapmodelljétől" függ majd, mondta, amelyek sok betegséget kezelnek, nem csak egyet. Ehhez pedig az AI jövőbeli fejlesztésére lesz szükség, amely előrejelzése szerint túlmutat a mai transzformátor-alapú generatív MI korlátain.

Az Unlearn AI betegmodellje része annak a nagyobb trendnek, amely a mesterséges intelligencia klinikai vizsgálati eredményeinek előrejelzésére szolgál.

A Startup Insilico Medicine egy InClinico nevű szoftverprogramot kínál, amely generatív mesterséges intelligencia segítségével előrejelzi a II. fázisú klinikai vizsgálatok kimenetelét, amely az a rész, ahol meghatározzák a kezdeti hatékonyságot. A vállalat szerint a technológia 79%-os pontossággal képes megjósolni, hogyan fog lezajlani a fázis II.

Indító Insilico Medicine szoftverprogramja, az InClinico 79%-os pontossággal képes megjósolni, hogyan fog lezajlani a II. fázisú klinikai vizsgálat.

Az ilyen erőfeszítéseket a szabályozók egyre inkább támogatják. Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága 2022-ben sürgősségi felhasználási engedélyt adott az anakinra nevű gyógyszerre, amely Kineret kereskedelmi nevén ismert, a COVID-19 okozta tüdőgyulladás kezelésére és a súlyos légzési elégtelenség megelőzésére.

Mivel az eredetileg az anakinra kifejlesztésére használt klinikai vizsgálat nem állt rendelkezésre az Egyesült Államokban, az FDA jóváhagyását részben a neurális hálózat előrejelzéseire alapozta, hogy az egyesült államokbeli betegek valószínűleg hogyan reagálnának, ha megkapták volna a tesztet.

A ZDNET önállóan megkereste az FDA-t, hogy további megjegyzéseket tegyen arról, hogy a gyógyszerek digitális ikertechnológiája hogyan hathat szélesebb körben a fogyasztókra. A velük való beszélgetés után frissítjük a történetet.

Az előttünk álló munka

A mesterséges intelligencia és a szimulációk izgalmas összekeverésének még bizonyítania kell, hogy működik. Egy nemrégiben megjelent New Yorker-cikk világossá teszi, hogy számos váratlan tényező befolyásolhatja a folyamatot mind az alapvető kémia kezdeti szakaszában, mind az emberi kísérletek összetettsége során.

Az antitestek tervezésére vagy klinikai vizsgálatok szimulálására képes digitális ikrek keresése több évtizedes erőfeszítés, mondta az Absci McClain.

Amint az FDA Kineret példája mutatja, az olyan események, mint a COVID-19, olyan sürgősségi fokot adhatnak, amely felgyorsíthatja az új technológia alkalmazását. Ennek ellenére van határa annak, hogy milyen gyorsan lehet adatokat gyűjteni, és a digitális ikerszimulációkat át lehet vinni a tanulási hurkon.

Ahogy az olyan generatív mesterséges intelligencia modellek, mint az OpenAI GPT-4, hatalmas adatgyűjtést igényelnek, a biológiai adatok és a klinikai vizsgálatok adatainak összegyűjtése, feldolgozása és modellekbe való betáplálása évekig tart.

Amint az Unlearn AI állásfoglalásában rámutatott: "Az elektronikus egészségügyi nyilvántartások (EHR-ek) rengeteg információt tartalmaznak, amelyeket az ellátás helyén szereztek, de sokféle formátumban gyűjtik őket, és gyakran tartalmaznak rosszul jelölt betegségeket és állapotokat."

Ez azt jelenti, hogy "a meglévő AI-modelleket korlátozza mind az adatok elérhetősége, mind az algoritmus azon képessége, hogy tanuljon ezekből a rekordokból a betegségi folyamatok eredendő heterogenitása miatt."

Az ilyen léptékű adatgyűjtés olyan etikai és szabályozási kérdéseket vet fel a betegek magánéletével kapcsolatban, amelyeket még kevésbé kell megfogalmazni. Amellett, hogy az emberek évtizedek óta aggódnak az orvosi feljegyzések kezelésével kapcsolatban, a betegek biológiai adatai valószínűleg még kényesebb problémát jelentenek, mind az adatok nagyságrendje, mind a mostani bonyolultabb módjai miatt. AI modellek betanítására használható.

Ha a Wikipédia használata ellentmondásos volt a könyvszerzők számára, hogyan vélekednének az emberek a digitális ikrek "alap igazságáról"?

A blokklánc-technológiák az egyik lehetséges válasz a betegek autonómiájára és magánéletére. A blokklánc elképzelhető, hogy felügyelt, hitelesített hozzáférést biztosít a Pap-keneten, röntgenfelvételen vagy szonogramon gyűjtött összes orvosi adathoz. Az ilyen megvalósításokat azonban még meg kell tervezni.

A generatív mesterséges intelligencia az élettudományokban is nagyobb áttekintést igényel, nemcsak az adatok, hanem a tervezés terén is.

Ez a tény nyilvánvaló a generatív mesterséges intelligencia tesztelésével foglalkozó orvosok kezdeti munkájában. A neves bostoni Dana-Farber Cancer Institute kutatói áprilisban leírták, hogy az OpenAI GPT-4 műveletekhez való több hónapos bevezetése hogyan adott pontatlan válaszokat a chatbottól.

A sok akadály, beleértve az adatgyűjtést, a digitális ikerszimulációk eredményeiből való tanulást és magának az AI-nak a finomítását, azt jelenti, hogy egy egész ökoszisztémára lesz szükség ahhoz, hogy a digitális ikrek elérjék a személyre szabott orvoslás célját, mondta az Absci McClain.