A Google kvantumáttörése „igazán figyelemre méltó” - de van még mit tenni

A jövőben a gyógyszercélpont megadása olyan lehet, mintha leülnénk a ChatGPT-re. Néhány kattintás után megkapja az új terápiát.

Az Absci de novo antitestek előállításának folyamata.

Amikor az OpenAI GPT-3 természetes nyelvi feldolgozó szoftvere 2020-ban a színre robbant, az egyik legfigyelemreméltóbb dolog az volt, hogy képes különféle feladatokat „nullalövés” módon végrehajtani. A „zéró-lövés” divat azt jelenti, hogy nem kaptunk konkrét példákat a feladatra, például a francia „ráta” szó kinyomtatását, amikor valaki beírja a „fordítsd le a lép szót franciára” kifejezést, annak ellenére, hogy soha nem tanulták meg kifejezetten a fordításra.

A közeljövőben a mesterséges intelligencia programok új rákgyógyszereket fejleszthetnek ki nulla ütéssel, olyan aminosav-kombinációkat találva ki, amelyek a rákos sejtekhez kötődnek és semlegesítik azokat anélkül, hogy hatékony fehérjére korábban példát mutattak volna.

A múlt hónapban az Absci gyógyszerfejlesztő cég bemutatott egy új antitesteket, amelyek az úgynevezett "humán epidermális növekedési faktor receptor 2" vagy HER2, egy humán onkogén ellen, amelyet az emlőrák bizonyos formáihoz kapcsoltak.

Az AI-modell nem kapott adatokat a létező, sikeres HER2 elleni antitestekről, és nem kaptak egyértelmű információt arról, hogyan lehet sikeresen kapcsolódni a HER2-hez, vagy "kötődni" ahhoz.

„Meg tudtuk tervezni az antitestek CDR-régióit - azokat a régiókat, amelyek ténylegesen részt vesznek az antigén epitópjához való kötődésben -, és létre tudtuk hozni ezeket, még akkor is, ha az összes adatot eltávolítottuk a tréningkészletből, a célponthoz kapcsolódik” - mondta Joshua Meier, az Absci mesterséges intelligencia igazgatója a ZDNET-nek adott interjújában.

Az antitesteket ráadásul de novo tervezték, ami azt jelenti, hogy a mesterséges intelligencia program az első alapelvek alapján építette fel őket anélkül, hogy bármilyen példát adtak volna a sikeres antitesttervezésre.

"A lényeg az, hogy de novo" - mondta Meier. - Még soha nem láttad az antitestet, ezt a semmiből készíted.

A cikk azt is bemutatja, hogy először alkalmaztak nedves labort az MI-vel előállított antitestek kötési affinitásának tesztelésére. Az Absci, amelyet több mint egy évtizede alapítottak, egy új mechanizmust vezérel, amellyel E. coli sejteket alakítanak ki egyedi fehérjék előállítására alkalmas gyárakká. Ez a képesség lehetővé teszi a vállalat számára, hogy tömegesen állítsa elő az AI által tervezett antitesteket, és tesztelje azokat a nedves laborban.

Ahogy a lap rámutat, a korábbi munka teljes mértékben számítógépes munka volt. "Számos csoport bevezetett modelleket a generatív antitest tervezéshez ígéretes in silico bizonyítékokkal, azonban ilyen módszer nem igazolt de novo antitest tervezést kísérleti validációval."

Az Absci alapítója, Sean McClain, balra, Andreas Busch innovációs igazgató, középen, és a mesterséges intelligencia vezetője, Joshua Meier biztosak abban, hogy a generatív mesterséges intelligencia programok olyan antitestekhez vezetnek, amelyek nagy hatékonysággal kötődnek meg a betegség célpontjaihoz. McClain szerint a cég jövőre már gyógyszerekkel is rendelkezik majd a klinikán a módszerrel.

Az Absci, egy nyilvánosan jegyzett vállalat több gyógyszeripari céggel, köztük a Merck-kel is partnerséget kötött, hogy új terápiákat folytasson számos indikációra.

"Nagyon izgatottak vagyunk, mert 2024-ben lesz egy gyógyszerünk a klinikán, amely ezt a technológiát fogja használni" - mondta az Absci alapítója és vezérigazgatója, Sean McClain a Meiernek adott interjúban. "Ez lesz az első de novo által tervezett antitest, amely nulla lövésű generatív AI-t használ, és úgy gondolom, hogy ez egy hatalmas pillanat lesz az iparágban."

Az Amir Shanehsazzadeh és az Absci munkatársai, Meier megfelelő szerzője által írt "A de novo antitesttervezés feltárása generatív mesterséges intelligenciával" című tanulmányt január 9-én tették közzé a bioRxiv nyomtatás előtti szerveren. A tanulmányt nem értékelték le, ezért megállapításait bizonyos fokú óvatossággal kell kezelni.

Az antitestek olyan fehérjék, amelyek interferálnak és ideális esetben semlegesítik az antigénként ismert behatoló kórokozót. A fehérje formájának szempontjai megfelelnek az antigén alakjának szempontjainak, így a betegségek elleni gyógymódként szolgáló antitestek keresése magában foglalja annak megtalálását, amit gyakran a zár és kulcs kombinációjához hasonlítanak.

A CDR, a komplementaritást meghatározó régiók az antitest azon részei, amelyek kulcsként szolgálnak. Az epitóp, mint egy zár, az a hely az antigénen, a célpont, ahol az antitest kötődik.

A munka egyik feltűnő tulajdonsága, mondta Meier, hogy az AI-program olyan új aminosavláncokhoz érkezett, amelyek nem hasonlítanak a HER2 tipikus antitesteihez.

"A modell olyan sorozatokkal áll elő, amelyek teljesen különböznek a természetben látottaktól" - mondta Meier.

Például az úgynevezett CDR3 régió, az immunrendszer T-sejtjeinek egy része, amely a legtöbb kötődést végzi, 13 aminosavat tartalmaz. "A modell a 13 aminosavból 12-t képes volt megváltoztatni, és továbbra is kötődik a célponthoz" - magyarázta Meier. - Számos ilyen megoldást talált ki.

A felfedezés hasonló ahhoz, ahogy a Google DeepMind egysége, az AlphaGo képes volt olyan nyerési stratégiákhoz jutni a sakkban és a Go-ban, amelyek különböznek attól, ahogyan az emberi nagymesterek űzik a játékot.

Amint Meier elmagyarázza: "A modell rájött, hogy vannak bizonyos kölcsönhatások, amelyek kulcsfontosságúak az azonos epitóphoz való kötődéshez - úgy tűnik, a modell megtanulta térben elhelyezni ezeket az aminosavakat ugyanarra a helyre, még akkor is, ha ezek az aminosavak a sorozat különböző helyein.

"A [modell] nemcsak az aminosavak típusát változtatta meg, hanem gondoskodott arról, hogy olyan módon mutassa be, hogy továbbra is ugyanazt a kölcsönhatást hozza létre" - mondta Meier. "Hihetetlenül érdekes volt, hogy a modell képes volt rájönni erre, annak ellenére, hogy a képzési adatokban még soha nem látott semmilyen interakciót ezzel a céllal."

A program újdonsága azt jelenti, hogy "ráadásul egy sokkal nagyobb keresési területet is felfedezhet, ami nagyon-nagyon izgalmas" - mondta McClain.

Tavaly ősszel egy tanulmányban az Absci mesterséges intelligencia tudósai egy új mérőszámmal álltak elő az általuk "természetességnek" nevezett antitestekre vonatkozóan. A természetesség numerikus pontszámban fejezi ki, hogy egy szintetizált antitest milyen közel áll a szervezetben természetesen előforduló antitestekhez (immunglobulinokhoz). Az ilyen természetességnek pozitívan kell befolyásolnia az antitest azon képességét, hogy a gyakorlatban működjön a szervezetben.

Meier szerint az új tanulmány olyan antitesteket dolgozott ki, amelyek nemcsak magas természetességi pontszámot mutattak, hanem bizonyos esetekben természetesebbek is, mint a Trastuzumab, a mellrák klinikailag jóváhagyott terápiája.

MI-papírként a szöveg felhúzhatja a szemöldökét, mert nem árulja el, hogy mi az az AI-modell, amelyet az antitestek megtervezéséhez használtak. A cikk csak az eredményül kapott antitesteket írja le, valamint azt a nedves labor eljárást, amellyel a laboratóriumban tesztelték a kötődési affinitást.

Ez a mulasztás szándékos volt, mondta McClain és Meier a ZDNET-nek.

"Ez a titkos szósz" - mondta Meier az AI-modellről, vagyis az Absci védett szellemi tulajdona.

Ez találgatásokat váltott ki - jegyezte meg Meier és McClain. „Látható, hogy az emberek, akik a munkánkról tweetelnek, azt mondják: Ó, ez olyan, mint egy nyelvi modell” - mondta, utalva az úgynevezett nagy nyelvi modell AI-programokra, mint például a GPT-3. "De soha nem írtuk az újságban, hogy van itt nyelvi modell" - mondta.

- Nem mondok semmit - folytatta Meier. "Talán van ennek a dolognak egy nyelvi modellhez hasonló része, de ez határozottan nem csak nyelvi modell; ez nem egy kész dolog, amit csak képez az ember."

Meier és McClain jelezte, hogy az AI program egy generatív mesterséges intelligencia program, amely ugyanabba a csoportba sorolja a programot, mint a GPT-3 és az OpenAI követő ChatGPT programja. Ez azonban tág teret hagy számos különféle program számára.

Meier hozzátette: "Egy csomó dolog történik itt, amelyek közül néhány olyan, ami odakint van, de újszerű módon szintetizálták."

„Kicsit vicces” - mondta McClain, ha látni, hogy a különböző kívülállók hogyan vontak le következtetéseket az AI-modellről vagy -modellekről. „Nagyon határozottak: „Igen, ez egy nyelvi modell”, és ez csak vicces, mert valójában meglehetősen újszerű áttörést jelent” - mondta.

Meier felajánlotta, hogy "adjon néhány tippet" a program természetére vonatkozóan. Ez határozottan "generatív" mesterséges intelligencia, mondta. "Egyértelműnek kell lennie, hogy valami generatív dolgot kell alkotnia" ahhoz, hogy bevegyen egy antigént és kimenetként szekvenciákat állítson elő.

Ezen túlmenően: "Valószínűleg szüksége van egy ilyen több végponttól végpontig terjedő típusú rendszerre" - mondta Meier, olyan programra utalva, ahol a végső kimeneti cél az AI-modellben a probléma megoldására kombinált különféle funkciók minden aspektusát alakítja.

Meier lényege az, hogy ha ez olyan egyszerű lenne, mint a GPT-3 vagy egy másik létező nyelvi modell alkalmazása és alkalmazása, "lehet, hogy látták volna, hogy mások már közzétettek itt adatokat, és senki sem adott ki adatokat erről a problémáról. "

McClain lényege az, hogy "a gyógyszerészetet nem érdekli, hogyan érted el az eredményt."

"Amit érdekelnek, az a kimenet, a kimenet pedig a szekvenciák, a sokféleség, amit kapsz, és végső soron a gyógyszer működik vagy nem?"

Bár a gépi tanulási megközelítést nem hozták nyilvánosságra, McClain hangsúlyozza, hogy a munka a reprodukálhatóság érdekében szekvenciaadatokat ad az összes antitestre vonatkozóan.

"Valójában felszabadítottuk mind a több mint 400 antitestet, amelyeket a HER2 ellen terveztek, és nyilvánosságra hoztuk a szekvenciákat, valamint a kötési affinitásokat, hogy valóban megmutassuk a sokféleséget, amit kaptunk. A biológiában reprodukálhatósági válság áll fenn" - jegyezte meg Meier. "Egy ilyen nagy követelést állítasz elő, és az emberek szkeptikusak lehetnek."

- Ha nem hiszi nekünk, menjen, és tesztelje le maga a laborban! tette hozzá McClain. A sorozatadatok a cikkhez tartozó GitHub-webhelyen vannak közzétéve.

Az Absci kettős üzleti pályát követ: néhány terápiát olyan partnerekkel fejleszt ki, mint a Merck, de egy második pályát is, ahol önállóan azonosítja a terápiákat, majd kiválasztja a fejlesztő partnert.

Andreas Busch, az Absci innovációs igazgatója szerint a vállalatnak nagyon jó esélye van arra, hogy a de novo megközelítést alkalmazza saját terápiáinak klinikai vizsgálatokba való bevonására.

"Minden tudásunk alapján nagyon-nagyon biztosak vagyunk abban, hogy ha találunk egy olyan antitestet, amely megfelel a célpontnak, akkor lesz valami, aminek nagy a hatékonysága a betegségben, és nincs mellékhatása, ami nagyon-nagyon ritka” - mondta Busch a Zoomnak adott külön interjúban. "Az egyetlen hátralévő kérdés az, hogy tudok-e ellenanyagot szállítani ellene."

Anélkül, hogy nyilvánosságra hozta volna, hogy a cég milyen indikációt vagy állapotot követ el egyedül, Busch elmondta, hogy a szóban forgó betegségben működő sajátos mechanizmus olyan jellegű, hogy jól átadja magát a de novo megközelítésnek.

"Az önbizalmam két oldalról fakad: igazán értem a mechanizmust, és kétségtelen, hogy működni fog, ha a megfelelő molekulával kezeljük" - mondta Busch. "És bízom benne, hogy megtaláljuk a megfelelő molekulával."

"Ez egy olyan mechanizmus, amely csak egy azon kevés mechanizmusok közül, amelyekről tudod, hogy működni fog, és nincs mellékhatása."

Természetesen sok minden megtörténhet a szakaszos klinikai vizsgálatok során, ismerte el Busch. "Nagyon magabiztosak vagyunk, de nem bizonyítottuk" - mondta a megközelítésről.

Busch zsigeri ösztöne talán jelentős. Számos legjelentősebb gyógyszeripari cég kutatás-fejlesztési vezetője volt, köztük a Sanofi, a Bayer és a Shire.

„Bíznia kell bennem: tíz vegyületet hoztam a piacra”, vagyis tíz új terápiát vezetek, kezdve a kémiával és az FDA jóváhagyásáig.

Amikor a vállalat készen áll a klinikai vizsgálatok megkezdésére, akkor ezt megteszi, mondta Busch, az úgynevezett CRO, a Clinical Research Organisation segítségével, amely ismeri az érintett eljárások csínját-bínját, beleértve a humán vizsgálatokhoz való kohorsz kiválasztását. .

A fejlesztésre való átállás magában foglalná egy stratégiai partner bevonását az Absci megsegítésére, valószínűleg egy gyógyszergyártó céget.

Meier, a mesterséges intelligencia vezetője úgy látja, hogy a fehérjeszintézis képességei az elkövetkező években a képességek és alkalmazások kiszélesedéséhez vezetnek.

„Ha már működnek a modellek, elkezdhetünk megőrülni a különböző alkalmazásokkal, és elkezdhetünk igazán megőrülni a képzeletünktől, hogy milyen gyógyszereket készíthetünk” - tette hozzá.

A személyre szabott gyógyászat, amely az ipar régóta kitűzött célja, felgyorsíthatja az ilyen mesterséges intelligencia-kísérleteket, mondta.

"Tegyük fel, hogy van egy bizonyos típusú rákja, és minden betegnek más-más formája van ennek a ráknak" - magyarázta Meier. "Mit szólnál, ha egyedi gyógyszert készítenél ezeknek a betegeknek? Lehet, hogy olyan rákos megbetegedések után kutatsz, amelyekkel korábban nem igazán tudtál klinikai vizsgálatokat végezni, mert az egyetlen gyógyszert mindenre alkalmas megközelítés soha nem működne."

"A potenciál abban rejlik, hogy ténylegesen elkezdhet keresni ezeket a nem gyógyszeres célpontokat, ahol nem sikerült hatékonyan antitestet előállítani" a hagyományos biológiai felfedezési technológiák, például az immunizálás vagy a fágmegjelenítés segítségével, mondta McClain.

McClain leírásában a kábítószer-felfedezés jövője úgy hangzik, mint egy ChatGPT felszólítás.

"Most bedobhatja ezt a célpontot a modellünkbe, majd megadhatja, hogy el akarom találni, tudod, a célnak ezt a régióját, amely megadja nekem a biológiát, és most ezt a célpontot kábítószeressé tetted."

Az ilyen kábítószer-keresések kezdik felvenni a gyors kódfejlesztés minőségét. "Egyetlen gombnyomással megkapja" - mondta McClain, aminek eredményeképpen "öt és fél évről 18-ról 24 hónapra csökken" az átlagos gyógyszerfejlesztési folyamat.

"És ez az, ami alapvetően csökkenti az egészségügyi ellátás vagy a gyógyszerárakat."